Действие игры происходит в городе Liberty City, прототипом которого является Нью-Йорк. Город состоит из 5 районов, располагающихся на 4 больших островах, и трёх маленьких островов. Районы называются Broker (Brooklyn в реальном Нью-Йорке), Dukes (Queens), Bohan (Bronx), Algonquin (Manhattan) и Alderney (кусок Нью-Джерси, не входящий в состав Нью-Йорка). Маленькие острова называются Colony Island (Coney Island), Charge Island (States Island) и Happiness Island (Liberty Island). В Либерти много зданий и построек, аналоги которых есть в реальном мире. Например, в игре есть небоскреб Getalife (Metlife в реальности), статуя Счастья (Свободы) и Брокерский (Бруклинский) мост. Также есть русский квартал — Hove Beach (Brighton Beach), расположенный на юге Брокера.

Главного героя зовут Нико Беллик. Он эммигрант из Восточной Европы, прибыл в Америку за «американской мечтой», предложенной ему кузеном Романом. Выглядит Нико на 35-40 лет. Судя по его фамилии и акценту, можно предположить, что он серб. В молодости участвовал в Боснийской войне